Fabuła Gensomaden Saiyuki jest luźno oparta na starożytnej chińskiej opowieści ludowej Hsi Yu Chi, czyli Podróż na Zachód, znanej także jako Małpa, opowiadającej o buddyjskim mnichu Tripitace i jego trzech nadprzyrodzonych towarzyszach. Hsi Yu Chi relacjonuje ich czternastoletnią podróż do Indii, odbytą w poszukiwaniu świętych buddyjskich sutr i przedstawia 81 wyzwań, jakim muszą sprostać w trakcie jej trwania.

Akcja toczy się w mistycznym świecie Tougenkyo – Raj, Arkadia, Shangri­‑La, zawieszonym między Niebem a Ziemią, gdzie ludzie i demony żyją razem w harmonii i pokoju, podpatrywani przez licznych znudzonych bogów. Jednakże idylla zostaje nagle zakłócona przez wydarzenia mające miejsce w odległym zakątku świata. Powstała w ich efekcie mistyczna aura sprawia, że demony ogarnia morderczy szał i obracają się one przeciwko ludziom. Mnich Genjo Sanzo (powiernik jednego z pięciu niebiańskich Zwojów Ziemi) z boskiego polecenia udaje się wraz z trzema towarzyszami – Son Goku, Cho Hakkai i Sha Gojyo – w podróż na Zachód. Ich celem jest zatrzymanie eksperymentów mających spowodować odrodzenie się straszliwego władcy demonów – Gyoumy. Na ich drodze stają liczni przeciwnicy, nasyłani przez Kougaijiego, syna Gyoumy, który pragnie uwolnić matkę, uwięzioną przed wiekami wraz z jego ojcem. Aby dokonało się zmartwychwstanie demonicznego władcy, niezbędne jest zgromadzenie wszystkich niebiańskich zwojów. W późniejszym czasie do rozgrywki dołączają trzej zbuntowani bogowie, którzy pragną zdobyć sutry, by zrealizować własne cele. Staje się też jasne, że związki między czterema towarzyszami a bogami są znacznie bliższe niż mogłoby się zdawać.