W nieokreślonej przyszłości w Osace pięć par Hand Shakers toczy ze sobą zażarty pojedynek. Niezwykła więź łącząca każdą z nich pozwala im przyzywać magiczne bronie zwane Nimrodami – aby tego dokonać, bohaterowie muszą trzymać się za ręce. Ostatecznie zwycięska dwójka ma otrzymać szansę na zmierzenie się z "Bogiem" i poznanie prawdy stojącej za pojedynkami.
Fabuła skupia się na losach Tazuny – licealisty, który uwielbia majsterkować i śpieszy z pomocą każdemu, kto potrzebuje jakichś napraw. Pewnego razu dostaje zlecenie z placówki badawczej przy pobliskiej uczelni. Przypadkiem spotyka tam Koyori – śpiącą dziewczynę, która przypomina mu jego zmarłą siostrę – i mimowolnie chwyta ją za dłoń. To prowadzi do wmieszania go w walki pomiędzy tytułowymi Hand Shakers. Okazuje się też, że jeśli kiedykolwiek puści dłoń Koyori, dziewczyna umrze…